香港中文大学（深圳）叶德全教授课题组：破解病毒 GPCR 自活化密码

摘要

卡波西肉瘤（Kaposi’s Sarcoma），作为一种多发于免疫功能低下人群（诸如 AIDS 患者）的癌症，常常在面部及手臂皮肤、口腔、淋巴结或者其他器官中呈现出紫色肿块。其致病根源是毛细血管及淋巴管内皮细胞被人类疱疹病毒 8（HHV-8）所感染。上世纪末，Arvanitakis 与 Bais 等学者在著名的《自然》期刊上发表文章称，HHV-8 携带着一个 G 蛋白偶联受体基因，此基因所表达出的KSHV-GPCR 能够在宿主细胞中自行活化，进而引发卡波西肉瘤。

正文

10 月 8 日，线上出版的国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）惊艳亮相了一项重大科研成果。香港中文大学(深圳) 医学院叶德全教授课题组与巴塞罗那自治大学的 Leonardo Pardo 教授课题组强强联手，共同发表了 KSHV-GPCR 的冷冻电镜结构。

深入观察这一突破性的成果，我们可以清晰地看到，该受体的自活化机制被精准地揭示出来，乃是由第二胞外环折返与结合口袋相互作用所引发，这一发现如同解开了一个神秘的密码，为后续的研究提供了关键的线索（如下图 A、B 所示）。

不仅如此，两个优秀的课题组还成功解析了趋化因子 CXCL1（Growth-regulated oncogene alpha）与该受体结合的首个冷冻电镜结构。让我们得以较为完整地观察到该趋化因子与 GPCR 结合时的奇妙过程。首先，趋化因子接触受体 N 端（如下图 E、F 所示），接着，仿佛有一只无形的手在引导着，趋化因子顺势插入跨膜结合口袋（如下图 G、H 所示），最终实现受体的活化。

小结

本项研究在结构生物学领域取得了重大突破，有力地证实了 KSHV-GPCR 具有独特的特性，既可自活化，又能在与 CXCL1 结合后引发受体高度活化。此前的研究成果已然表明，CXCL1 乃是趋化因子受体 CXCR2 的主要配体。而本项研究的卓越成果，为 HHV-8 从人宿主细胞中攫取 CXCR2 或同源趋化因子受体的基因，其后在病毒中变异成为自活化表型这一假说提供了强有力的支持。

毫无疑问，该研究对于深入了解疱疹病毒编码 GPCR 的活化机理以及功能演化具有至关重要的意义。

在这项意义非凡的研究中，叶德全教授课题组博士后刘爱军、博士生刘烨州与 Pardo 教授课题组博士后 Claudia del Torrent Masachs 共同担当第一作者的重任。此外，医学院本科生张维珈亦积极参与，完成了部分实验，展现出年轻学子对科研的热情与执着。本课题还得到了科比尔卡研究院及冷冻电镜中心的大力支持，以及国家自然科学基金等外部经费的资助，多方的共同努力使得这项研究得以顺利开展并取得辉煌成果。

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本期参考文献：

1. Arvanitakis L, et al. Human herpesvirus KSHV encodes a constitutively active G-protein-coupled receptor linked to cell proliferation. Nature. 1997 Jan 23;385(6614):347-50. doi: 10.1038/385347a0. PMID: 9002520.

2. Bais C, et al. G-protein-coupled receptor of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus is a viral oncogene and angiogenesis activator. Nature. 1998 Jan 1;391(6662):86-9. doi: 10.1038/34193. Erratum in: Nature 1998 Mar 12;392(6672):210. Gerhengorn MC [corrected to Gershengorn MC]. PMID: 9422510.

3. Liu A, et al. Structural insights into KSHV-GPCR constitutive activation and CXCL1 chemokine recognition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Oct 15;121(42):e2403217121. doi: 10.1073/pnas.2403217121. Epub 2024 Oct 8. PMID: 39378089.

文献下载：liu-et-al-2024-structural-insights-into-kshv-gpcr-constitutive-activation-and-cxcl1-chemokine-recognition.pdf

叶德全教授

Prof. Richard YE

康体生命股东创始人

叶德全教授1982年本科毕业于上海第二医学院，并于1988年获美国圣路易斯华盛顿大学博士学位。自1989年起先后在Scripps研究所及伊利诺伊大学医学院担任助理教授、副教授、教授，其主要研究方向包括G蛋白偶联受体的信号转导及在固有免疫细胞中的作用，炎症机制和病理模型及抗炎药物靶标的发现。先后与强生、诺华、GSK等公司开展研发合作，作为第一发明人获批美国专利2项、中国专利2项，共同发明人专利2项。发表SCI学术论文230篇，被引2万多次。于2010年起担任上海交通大学讲席教授、药学院院长；2015年1月至2019年1月任澳门大学讲座教授；2019年2月加入香港中文大学（深圳），创建生命与健康科学学院；2020年创建福田生物医药创新研发中心。多次入选科睿唯安高被引学者、斯坦福大学全球前2%顶尖科学家，以及入选爱思唯尔2022年中国高被引科学家等。

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