关于"抗癌神药"AOH1996，你需要知道的
2023年8月1日，美国顶尖非盈利研究和治疗中心希望之城（City of Hope）在Cell Chemical Biology杂志上发表了研究成果，公布了一款新型口服抗癌药物AOH1996，该药物在临床前研究中能够杀死所有实体瘤。众所周知，肿瘤细胞具有异质性，目前临床上尚未有一款“广谱性”抗实体瘤药物，AOH1996为何能够具有广泛的抗癌特性？AOH1996研究进展如何？AOH1996的命名原则是什么？本期小编将一一回答上述问题。
图1. 基于晶体结构的药物设计与迭代衍生出了PCNA 的小分子配体AOH1996，该配体能够干扰转录复制过程。
AOH1996为何能够具有广泛的抗癌特性？
增殖细胞核抗原（PCNA, Proliferating Cell Nuclear Antigen）是一种存在于所有真核细胞中的多功能蛋白，它在 DNA 合成和修复过程中发挥着关键作用。由于PCNA在健康细胞中的重要作用，以PCNA为靶点的抗癌药物的开发困难重重。
希望之城的研究者通过理性设计与实验验证，迭代出了可以选择性杀死癌细胞的AOH1996（图1与图2）。AOH1996的靶点是癌症相关增殖细胞核抗原（caPCNA, Cancer Associated Proliferating Cell Nuclear Antigen）。AOH1996 通过增强 PCNA 与 RNA 聚合酶 II 最大亚型 RPB1 之间的相互作用，并使 PCNA 从活跃转录的染色质区域解离，同时诱导 DNA 双链断裂，从而达到杀死癌细胞的目的。
图2. AOH1996的分子结构
1.研究者通过晶体结构、免疫印迹、细胞实验等一系列体外实验证实了AOH1996能够与PCNA结合并增强PCNA与RPB1 之间的相互作用，造成DNA损伤。
2.药代动力学：在小鼠活体实验中，40mg/kg的口服剂量下，半衰期为4.33 h（图3A）；在狗的活体实验中，20 mg/kg的用量，半衰期为4.52 h（图3B）。
3.抗癌活性：研究者在携带来自神经母细胞瘤、乳腺癌或小细胞肺癌细胞的异种移植肿瘤的小鼠中测试了 AOH1996 的抗癌活性（分别为图 3C、3D 和 3E）；与对照组相比，每日 AOH1996 治疗显著降低了肿瘤负荷（图 3C-3E，灰色线）；AOH1996 没 有导致任何死亡或显著的体重减轻（图 3F）；通过免疫组织化学实验证明了AOH1996 治疗小鼠的肿瘤密度低于对照小鼠的肿瘤密度（图 3G），说明AOH1996可抑制动物体内的肿瘤生长。
4.服用方式与毒性：AOH1996具有口服活性，即使在其有效剂量的 6 倍时也不会引起任何明显的毒性。
5.联合用药探索：研究者测试了AOH1996 与拓扑异构酶 I 抑制剂 CPT-11 组合对异种移植肿瘤的影响。共设置了4组实验（图 3H），不治疗组（NoRx）、AOH1996治疗组、CPT-11治疗组、AOH1996与CPT-11联合治疗组。AOH1996服用方式为口服， CPT-11为腹腔注射。然而，仅 AOH1996 的单轮治疗未能对生存带来统计学上显著的益处，这可能是由于测试规模小和治疗持续时间短导致的。单独使用 CPT-11 或同时使用AOH1996 和 CPT-11 治疗分别使中位生存期增加了 34.6% 和 55.4%。将 AOH1996 联合 CPT-11 治疗组与未治疗组或单独使用任一药物治疗的各组进行比较，生存获益在统计学上显著，说明联合治疗是有利的。
6.AOH1996已进入临床一期实验（NCT05227326），正处于招募受试者阶段，预计明年3月底能完成一期临床测试。
图3. AOH1996体内药代动力学及抗肿瘤生长活性
AOH1996的命名
AOH是Anna Olivia Healey 的名字首字母缩写，Anna Olivia Healey出生年份为1996年，她于 2006 年死于神经母细胞瘤。她的父母筹集的资金帮助支持了AOH1996的开发。
AOH1996尚处于早期临床阶段，虽在细胞和动物实验上取得了一些成果，但具体对人体的恶性实体瘤是否有效仍需拭目以待。AOH1996的一大贡献在于进一步推动了广谱性抗肿瘤药物的发展，为泛实体瘤的靶向治疗提供了新的机制。
参考文献
Gu L, Li M, Li C M, et al. Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy[J]. Cell Chemical Biology, 2023.
