热门抗体靶点梳理（1/2）
近年来，抗体疗法(包括传统抗体与纳米抗体)已成为治疗多种人类恶性疾病的重要手段，目前已有100多种抗体疗法被批准用于临床。自2014年以来，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）每年批准6-13项抗体治疗药物上市，并且这一市场份额正在快速增长。主要获批上市的抗体形式为IgG，此外还有双抗、三价抗体以及抗体片段等。目前，抗体治疗药物在临床中最常用于治疗癌症、自身免疫疾病和慢性炎症等疾病。随着新型抗体如纳米抗体疗法不断涌现，传染病、血液性疾病、神经系统疾病、眼科病、代谢疾病、肌肉骨骼疾病和器官移植等疾病的治疗也被广泛探索和应用。
小编将分两期和大家一起了解纳米抗体及传统抗体的8大热门靶点：Her2、EGFR、CD19、CD20、CTLA-4、BCMA、VEGF以及TNFα。
表一、本期介绍的热门靶点的基本信息
| 靶点名称 | Uniport编号 | 分子量(kDa) | 长度(a.a.) | 亚细胞定位 |
| Her2 | P04626 | 137.9 | 1255 | I类单次跨膜蛋白 |
| EGFR | P00533 | 134.3 | 1210 | I类单次跨膜蛋白 |
| CD19 | P15391 | 61.13 | 556 | I类单次跨膜蛋白 |
| CD20 | P11836 | 33.08 | 297 | 四次跨膜蛋白 |
HER2 (uniport: P04626)是人类表皮生长因子受体2（Human Epidermal growth factor Receptor 2）的简称，在人体中属于受体酪氨酸激酶家族中的一员。HER2在正常情况下主要参与调控细胞的生长和分化过程，通常表达于多种器官（如乳房和皮肤）以及胃肠道、呼吸道、生殖系统和泌尿道的上皮细胞的细胞膜上。但当其突变或过度表达时，会导致细胞异常增殖和肿瘤的形成。
HER2蛋白也被称为ErbB2，它位于人类染色体17q12区域。HER2过表达发生在大约 15-30% 的乳腺癌和 10-30% 的胃/胃食管癌，是一种与乳腺癌、胃/胃食管癌等多种恶性肿瘤有关联的标志物，HER2 过表达也见于其他癌症，如卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌和头颈癌，因此对于HER2的检测在这些肿瘤的诊断、治疗及预后判断中具有重要意义。HER2阳性意味着肿瘤细胞表面HER2 蛋白质发生过表达或基因扩增，提示该种癌细胞可能对HER2针对性治疗敏感。抗 HER2 治疗性抗体的作用机制主要有3种（图1）1：1. 通过阻断 HER2接收 HER2 阳性乳腺癌的生长信号起作用， 通过阻断生长信号，抗 HER2 药物可以减缓或阻止 HER2 阳性和 HER2 低表达的乳腺癌的生长；2. 启动ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）效应，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞；3. 与小分子药物偶连，达到杀死靶细胞的目的。HER2抗体还可用于HER2的免疫分子影像中，如已进入临床2期的纳米抗体影像剂68GaNOTA-Anti-HER2 VHH1 (NCT03331601)。
图1. 当前抗 HER2 疗法的作用机制。单克隆抗体（trastuzumab 和 pertuzumab）、
Fc 优化抗体（margetuximab）、酪氨酸激酶抑制剂（lapatinib、neratinib 和 tucatinib）
和抗体-药物偶联物（ado-trastuzumab emtansine 和 trastuzumab-deruxtecan）1
EGFR
EGFR (epidermal growth factor receptor)是一种跨膜酪氨酸激酶受体，与HER2同属于ErbB受体家族。EGFR正常情况下低量表达于皮肤、肝脏等组织细胞。EGFR异常或突变与多种疾病有关，如非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、乳腺癌、头颈部癌等癌症，以及肾脏疾病和某些皮肤疾病，如银屑病和过敏性皮炎。EGFR的高表达可以促进癌细胞的增殖、生存和侵袭，从而导致肿瘤的发生和发展。
目前已经开发出多种针对EGFR的治疗药物，包括单克隆抗体（如cetuximab、nimotuzumab、panitumumab等）主要是通过阻断生长因子与EGFR的结合来抑制EGFR的活性，从而达到治疗肿瘤的效果（图2）2。
图2. Etuximab、Nimotuzumab与Panitumumab抑制EGFR的机制及EGFR
下游两条主要的信号通路(RAS-RAF- MAPK 和 PI3K-PTEN-AKT)2
CD19
CD-19是一种单次跨膜糖蛋白3，广泛表达于B细胞的表面。在B细胞发育、分化和功能调节等方面都扮演了重要角色。CD19 在超过90%的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的白血病细胞表面表达。因此，CD-19成为了血液恶性肿瘤治疗方向中的一个重要靶点。尤其是针对B淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗。针对CD19的治疗药物主要包括CAR-T细胞疗法(如CD19/20 双特异性纳米抗体衍生的 CAR-T 细胞疗法，NCT03881761)和双特异性抗体（如blinatumomab）等，这些药物可以通过不同的机制诱导B细胞发生凋亡或激活T细胞来攻击肿瘤细胞（图3）4。
图3. 靶向CD19抗体设计策略及作用机制4
CD20
CD20是一种B细胞特异性膜糖蛋白，广泛表达于B淋巴细胞的前体、成熟细胞以及记忆B细胞表面，并参与了B细胞的分化、增殖和抗体产生等生物学过程。由于CD-20在B淋巴瘤和部分自身免疫性疾病患者的B细胞上高表达，因此它成为了治疗这些疾病的靶点之一。目前已经开发出多种CD-20抗体产品，例如上文提到的纳米抗体CAR-T疗法（NCT03881761），用于治疗非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病的利妥昔单（Rituximab）、奥法昔单抗（Ofatumumab）、乌布利昔单抗（Ublituximab）和嵌合蛋白（如Obinutuzumab）、用于治疗类风湿性关节炎的特发性病变解除药物（TOTEM）以及用于治疗成人复发性多发性硬化症（MS）的奥克雷利珠单抗（Ocrelizumab），这些疗法或药物可以通过不同的机制使B细胞发生凋亡（图4）5，从而达到治疗效果。
图4. 靶向CD20部分抗体的结构、结合表位及作用机制；CDC, complement dependent cytotoxicity; ADCC,
antibody-dependent cellular cytotoxicity; RTX, rituximab; OCR, ocrelizumab; OFA, ofatumumab; UTX, ublituximab5.
小结
包括纳米抗体在内的抗体药物或疗法的应用领域非常广泛，且有着极高的应用前景。针对不同的靶点开发出特异性的抗体药物，将会成为未来生物医学领域的重要发展方向之一。以上只是部分目前较为热门的抗体靶点，随着科学研究的进展和技术的发展，新的抗体靶点也在不断涌现。在具体的研究和治疗中，选择合适的靶点需要综合考虑肿瘤类型、患者特点以及药物的安全性和有效性等因素。下期，小编将继续介绍BCMA CTLA-4 VEGF TNFα四大热门靶点。
1 Wynn, C. S. & Tang, S.-C. Anti-HER2 therapy in metastatic breast cancer: many choices and future directions. Cancer and Metastasis Reviews 41, 193-209, doi:10.1007/s10555-022-10021-x (2022).
2 Han, C.-B., Ma, J., Li, F. & Zou, H.-w. Molecular Markers for the Prediction of Anti-EGFR Monoclonal Antibody Treatment Efficacy in Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Cancer Therapy 02, 675-682 (2011).
3 Wang, K., Wei, G. & Liu, D. CD19: a biomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy. Experimental Hematology & Oncology 1, 36, doi:10.1186/2162-3619-1-36 (2012).
4 Kellner, C., Peipp, M., Gramatzki, M., Schrappe, M. & Schewe, D. M. Perspectives of Fc engineered antibodies in CD19 targeting immunotherapies in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Oncoimmunology 7, e1448331 (2018).
5 de Sèze, J. et al. Anti-CD20 therapies in multiple sclerosis: From pathology to the clinic. Frontiers in Immunology 14, doi:10.3389/fimmu.2023.1004795 (2023).
